Jurnalul de Chirurgie
 Jurnalul de chirurgie
Aparitie trimestriala in a doua luna a trimestrului
Published quarterly in the second month of the quarter
ISSN: 1584 - 9341 Vol.10 Nr.3 - Iulie-Septembrie 2014 | sâmbătă, 23 martie 2019
ISSN: 1584 - 9341 Vol.10 No.3 - July-September 2014
English
British Flag| Romana Romanian Flag
 
Creditare EMC
Colegiul Medicilor
Va invitam sa va inregistrati/abonati la Jurnalul de chirurgie pentru a beneficia de creditare EMC
User

Parola

Tine minte
Ti-ai uitat parola?
Syndicate

Advertisement

Elmed

Estima

Liamed

Editorial Listare E-mail
RĂSPUNSUL IMUN DEVIAT ŞI BOLNAVUL CHIRURGICAL
E. Carasievici
Catedra de Imunologie
Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr.T. Popa” Iaşi
Jurnalul de chirurgie 2008; 4 (2):67-71
Format PDF (Română/Romanian)

Creşterea speranţei de viaţă şi apariţia unor tehnologii operatorii avansate a lărgit spectrul patologiilor care pot beneficia de resursele intervenţiilor chirurgicale. Totodată însă, au aparut noi condiţii biopatologice care sugerează o reinterpretare a riscului operator.

Între aceste condiţii care necesită o expertizare preoperatorie şi o monitorizare post-operatorie se află şi funcţiile sistemului imun. Funcţia biologică denumită imunitate înseamnă ansamblul mecanismelor biologice ce îngăduie unui organism pluricelular să-şi menţină coerenţa structurală şi integritatea funcţională prin discriminarea identităţii moleculare proprii, nealterate, de constituienţii proprii alteraţi, sau patogeni din mediul extern.

Funcţia biologică denumită imunitate acţionează în două planuri, al speciei şi al individului, prin intermediul a doua categorii de procese apărute succesiv în cursul evoluţiei speciilor şi strâns intricate la organismele superioare: imunitatea naturală, înnăscută, şi imunitatea specifică, dobândită sau de adaptare. Aceste două funcţii sunt distribuite la 2 nivele structurale: sistemul imun nespecific şi sistemul imun specific. Sistemul imun nespecific şi cel specific dispun de receptori capabili să recunoască şi să lege moleculele străine sau self alterate. Aceşti receptori sunt generaţi în moduri diferite – preformaţi sau ca urmare a recombinării unor segmente genice ale AND-ului în timpul dezvoltării şi maturării limfocitelor – ceea ce constituie distincţia majoră între cele 2 tipuri de apărare imună.
Sistemul imun nespecific reprezintă o formă universală şi ancestrală de apărare împotriva infecţiilor. Apărarea imună nespecifică funcţionează nu numai la nivelul unor constituienţi celulari din sistemul imun, ci global, la nivelul a numeroase celule din variate ţesuturi. Acest sistem utilizează cel puţin trei strategii de recunoaştere imună: a) identificarea non-selfului microbian (structuri moleculare specifice microorganismelor şi neexistente la celulele gazdă), b) identificarea missing-selfului (absenţa sau alterarea markerilor moleculari caracteristici selfului, de ex. MHC clasa I), c) identificarea selfului alterat. Receptorii care recunosc aceste categorii moleculare se pot încadra în trei grupe principale: receptori membranari sau intracelulari care semnalează prezenţa unei infecţii, receptori membranari ai endocitozei/fagocitozei şi receptori solubili.

Sistemul imun specific personalizează recunoaşterea structurilor moleculare identificând liganzi de dimensiuni extrem de reduse (ex. câţiva amino-acizi) eventual supuşi variabilităţii.

Recunoaşterea specifică, personalizată, a unor determinanţi molecular (epitopi) ai unor macromolecule complexe (antigene) generează memorie imunologică. Receptorii specifici corespund unui repertoriu de recunoaştere imens, diversitatea fiind generată în cursul maturării limfocitelor B şi T în măduva hematopoietică şi în timus. Elementele celulare ale sistemului imun sunt mobile, traficul întreprins la nivelul celorlalte sisteme celulare permiţând discriminarea self-nonself sau/şi exercitarea funcţiilor efectorii.

Comunicaţiile intercelulare sunt asigurate de citokine, speciile citokinice fiind dependente de micromediul unui anume spaţiu anatomic şi de evenimentele survenite în acel context tisular.

Imaginea finală este cea a unei reţele de semnale şi receptori extrem de extinsă, cu redundanţe ce asigură menţinerea circuitelor efectorii, multiple interacţiuni reglatorii, şi cascade de activări funcţionale.
Un astfel de sistem este supus unei presiuni reacţionale extreme şi adesea survin dereglări cu grade variate de afectare a imunităţii: imunodeficienţe, imunosupresii, autoimunităţi. Acestea pot exista fără manifestări clinice, cu simptome fruste, sau semiologie patentă, adesea intricată cu alte patologii.

Este desigur important ca devierile raspunsului imun să fie asociate criteriilor de apreciere a riscului operator, cu atât mai mult cu cât însăşi intervenţia constituie un stress immunodepresor.

Un exemplu poate fi chirurgia cardiacă. Pacienţii pot prezenta simptome sugestive pentru sindromul de răspuns inflamator sistemic şi un răspuns imun postoperator bifazic cuantificabil prin determinarea citokinelor pro şi anti-inflamatorii în ser. Prima fază (ziua 1 postoperator) indică o preponderenţă a citokinelor proinflamatorii în timp ce în cea de a doua (ziua 5 postoperator) predomină citokinele antiinflamatorii. Aceasta ar explica de ce semnele clinice ale raspunsului inflamator sistemic apar imediat după intervenţie în timp ce infecţiile survin relativ tardiv [1].
Sugestivă pentru gradul impactului indus de actul operator asupra statusului imun este şi comparaţia dintre imunosupresia indusă de intervenţiile laparoscopice şi chirurgia convenţională. Rezultatele arată că supresia raspunsului proinflamator mediat de celulele Th1 este prezentă după colecistectomiile convenţionale, dar nu şi după intervenţiile laparoscopice [2].

Un factor major care influenţează riscul operator este vârsta pacientului şi vârsta sistemului imun, nu întotdeauna superpozabile. Repertoriul răspunsului specific se dezvoltă în organele limfoide primare în viaţa intrauterină. Involuţia timusului începe imediat după naştere.

Riscul chirurgical şi al administrării anestezicelor creşte o dată cu vârsta şi cu acumularea diverselor patologii, dar şi cu repertoriul diminuat al reactivităţii imune [3].

Funcţionalitatea sistemului imun este strâns legată de capacitatea sa proliferativă. Abilitatea de a genera un răspuns imun adaptat specific, depinde, în mare măsură, de puseele de proliferare clonală ca răspuns la stimulările antigenice. La persoanele adulte la care func’ia de generare timică a repertoriului este în declin, mecanismele homeostatice responsabile de menţinerea numărului de limfocite este controlată mai curând prin duplicarea celulelor mature decât prin generarea de celule noi.

Celulele somatice normale deţin proprietatea intrinsecă de reglare a proliferării. Pe măsura îmbătrânirii celulelor, abilitatea proliferativă descreşte până la atingerea senescenţei replicative. Telomerii sunt indicatorii senescenţei celulare şi ai capacităţii de proliferare. Unităţile structurale ale telomerilor sunt secvenţe repetitive de ADN, care se ataşează capetelor lineare ale cromozomilor. Cu fiecare diviziune celulară şi replicare ADN, aproximativ 50 de baze de la capătul 3’ al telomerului sunt pierdute. Astfel, lungimea telomerilor poate fi folosită pentru estimarea numărului de cicluri celulare parcurse. Celulele B şi T au abilitatea au abilitatea de a menţine lungimea telomerilor şi a-si prelungi supravieţuirea prin activarea telomerazei, o enzima altfel inactivă în majoritatea celulelor.

Supraexpresia telomerazei este prezentă în celulele stem, celulele germinale, foliculii piloşi şi în 90% din celulele tumorilor maligne. Cu toate acestea, limfocitele B si T nu devin rezistente la erodarea telomerică. Telomerii persoanelor sănătoase în celulele T CD4+ şi CD8+ sunt erodaţi progresiv până la vârsta de 65 ani, când ajung la o lungime mult diminuată. Erodarea telomerilor afectează subsetul de celule T de memorie şi naive. Lungimea telomerilor reprezintă, astfel, un bun marker pentru estimarea vârstei şi istoriei replicative a sistemului imun. Indivizii sănătoşi pierd, în medie, 2 kb din unităţile telomerice între vârsta de 20 şi 70 de ani [4].

Erodarea telomerică este accelerată la pacienţii cu boli autoimune, cum ar fi artrita reumatoidă, indiferent de vârstă. La pacienţii care dezvoltă boli autoimune în tinereţe (între 20 şi 30 de ani), telomerii pot fi scurtaţi cu aproximativ 1 kb, comparativ cu indivizii sănătoşi de aceeaşi vârstă. Pierderea unui kb de unităţi repetitive telomerice corespunde cu un surplus de 20 de cicluri celulare prin care celula a trecut. Celulele T de memorie au, în general, o scurtare semnificativă a telomerilor, în comparaţie cu celulele T naive. În dereglările răspunsului imun din variate imunodeficienţe, atât celulele T naive, cât şi celulele T de memorie evidenţiază o scurtare telomerică necorespunzătoare vârstei. Această constatare nu se referă la un răspuns antigen specific izolat ca parte a procesului patologic, ci este, cu mare probabilitate, un indicator al unei îmbătrâniri accelerate a sistemului imun în ansamblu. Această constatare a scurtării telomerilor, care afectează inclusiv celulele T naive, sugerează că într-o serie de imunodeficienţe sau autoimunutăţi este posibil ca stresul replicativ să apară timpuriu în ontogenia celulelor B. O ipoteză posibilă ar fi aceea că exportul de celule T naive generate la nivelul timusului descreşte la bolnavii cu risc pentru anume imunodeficienţe, acest fenomen ducând la rândul său la creşterea proliferării homeostatice din compartimentul celulelor T periferice, cu preţul contractării repertoriului răspunsului specific. Există studii care demonstrează că exportul timic redus se asociază cu modificări fenotipice în compartimentul celulelor T naive.

Examinarea erodării telomerilor în celule B şi T poate fi estimată prin determinarea lungimii telomerilor în granulocitele pacienţilor cu imunodeficienţă, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Lungimea telomerilor granulocitelor reflectă cu acurateţe erodarea telomerică din celulele stem hematopoietice, dat fiind că diferenţierea granulocitelor necesită doar foarte puţine cicluri celulare. Există studii care indică reducerea lungimii telomerilor din granulocite în unele autoimunităţi sugerând că astfel de defecte survin şi la nivelul celulelor stem hematopoietice. Aceste defecte globale în hematopoieză ar trebui să fie în consens cu observaţia că pacienţii imunodeficienţi prezintă un repertoriu specific şi redus, indicator al unei senescenţe evidente.

Astfel, este posibil ca vârsta să predispună la boli autoimune şi că degenerarea sistemului imun dependentă de îmbătrânire să se asocieze cu un risc crescut de boală şi cu compromiterea răspunsului faţă de antigenul exogen.
Este, în general, acceptat că supravieţuirea limfocitelor T şi turnoverul celulelor naive depinde de recunoaşterea antigenelor MHC self. Pe măsură ce timusul involuează în timpul vieţii adulte sursa majoră de generare a celulelor T este preluată de proliferarea homeostatică. Dat fiind că autoproliferarea se află sub presiunea selectivă a antigenelor proprii, aceasta poate în final, conduce la contracţia diversităţii pentru antigene a receptorilor celulelor T.

Într-adevăr, amplitudinea expansiunii homeostatice a clonelor de celule T creşte cu vârsta, chiar mai pronunţat în compartimentul celulelor T citotoxice decât în cel al celulelor T helper. Populaţiile clonale expansionate homeostatic şi nu repertorial sunt, în general, celule T de memorie.

Explorările de laborator sugerează că diversitatea repertoriului naiv este menţinută până la vârsta de aproximativ 60 de ani. În anii care urmează, diversitatea este de 100 de ori mai redusă.

Limfopenia, selecţia periferică a repertoriului şi restrângerea diversităţii contribuie la apariţia răspunsului imun deviat (autoimunităţi, imunodeficienţe).

Limfocitopenia este deasemenea frecvent întâlnită după intervenţii chirurgicale majore, sau neoplazii avansate. În stadiile avansate ale unor cancere cu prevalenţă mare (bronhopulmonar, colo-rectal, gastric, faringo-laringe) procentul scăzut de limfocite asociat cu o creştere a neutrofilelor apare ca un factor de prognostic negativ. Concordant cu scăderea limfocitelor, producţia şi secreţia factorului de crestere a limfocitelor T (IL-2) diminuă în cursul progresiei bolii, similar cu cele observate în infecţia cu virusul imunodeficienţei umane unde se înregistrează o scădere dramatică a limfocitelor T CD4+. Pe de altă parte tumorile produc mediatori inhibitori cum ar fi TGF-beta secretat local, sau se asociază cu limfocite T infiltrante reglatoare a căror secreţie citokinică are rol imunosupresor [5, 6].

În plus, nivele ridicate circulante de M-CSF, GM-CSF, şi IL-6 sunt factori predictivi ai unei evoluţii agresive, refractare la variate tentative terapeutice. Similar, valori ridicate ale receptorului IL-2 solubil descoperite la diagnostic, sau după intervenţia chirurgicală sugerează un prognostic rezervat.

Intervenţia chirurgicală la pacienţii neoplazici induce imunosupresie acută, care poate influenţa evoluţia bolii. Ca urmare, deşi chirurgia este tratamentul fundamental al tumorilor solide, imunodeficienţa postoperatorie poate compromite rezultatele pe termen lung la o serie de bolnavi. Această constatare a promovat testarea unor tratamente preventive preoperatorii cu IL-2 recombinantă umană. Administrarea subcutanată a citokinei timp de trei zile preoperator are un profil farmacocinetic optim pentru disponibilitatea substanţei în compartimentul limfatic şi conform datelor preliminare pare să prevină imunodeficienţa postoperatorie la pacienţii cu cancere colorectale, gastrice, sau bronhopulmonare astfel trataţi. Cu toate acestea, analiza multivariată şi curbele Kaplan-Meier arată că supravieţuirea globală şi intervalul liber de boală sunt afectate doar de stadiul tumorii şi vârsta pacienţilor [7,8].
Rezecţiile radicale sunt adesea asociate cu traumatisme chirurgicale majore, timpi operatori de lungă durată, precum şi importante sângerări. În aceste condiţii, perioperator, sunt necesare transfuziile de sânge pentru a asigura supravieţuirea pacienţilor. Transfuziile sunt la rândul lor importante inductoare ale imunosupresiei, imunosupresie postulată ca promotoare a infecţiei postoperatorii, sau ulterior a recidivei tumorale şi metastazării. Transfuzarea de sânge compatibil la nivel de grup sangvin, dar incompatibil pentru antigenele complexului major de histocompatibilitate, ar fi responsabilă de aceste efecte adverse. Descreşterea perioperatorie de interleukina 2 (IL-2) şi ativitate citolitică a celulelor NK sugerează că transfuzia de sânge allogenic compromite reactivitatea imună. Mecanismele complicaţiilor imunomodulatorii induse de transfuzii n-au fost complet elucidate. Riscurile potenţiale au trezit însă interesul pentru transfuzia de sânge autolog. Se pare că transfuzia de sânge autolog reprezintă o alternativă eficientă pentru a reduce consumul de sânge allogenic în perioadele perioperatorii, deşi nu există incă suficiente analize comparative ale parametrilor imunologici [9,10].

În plus există studii care arată că antibioticele din diverse clase acţionează nu numai asupra ţintelor microbiene ci interferează şi cu activitatea limfocitelor T helper modificând răspunsul imun [11].

Traumatismele, care eventual vor impune sancţiuni chirurgicale, produc, la rândul lor, imunosupresie. Mecanismele posibile pentru inhibiţia proliferării celulelor T ar fi anergia, depleţia apoptotică a celulelor T activate, sau/şi creşterea producţiei de citokine inhibitorii şi antiinflamatorii. Imunosupresia post-traumatică se corelează cu frecvenţa crescută a complicaţiilor infecţioase şi insuficienţei multiorganice [12].

Datele acumulate până în prezent indică că managementul pacientului chirurgical impune şi o monitorizare adecvată a funcţiilor sistemului imun.

BIBLIOGRAFIE

1.       Franke A, Lante W, Fackeldey V, Becker HP, Thode Ch, Kuhlmann WD, Markewitz A. Proinflammatory and antiinflammatory cytokines after cardiac operation: different cellular sources at different times. Ann Thorac Surg 2002; 74: 363-371.

2.       Burne IB, Wilke W, Hensler Th, Holzmann B, Siewert JR. Downregulation of T helper type 1 immune response and altered pro-inflammatory and anti-inflammatory T cell cytokine balance following conventional but not laparoscopic surgery. Am J Surg 1999; 177: 55-60.

3.       Graeb C, Jauch KW. Surgery in immunocompromised patients. Brit J Surg 2008; 95: 1-3.

4.       Goronzy JJ, Weyand CM. Rheumatoid arthritis. Immunol Rev 2005; 204: 55-73.

5.       Masotti A, Morandini G, Ortolani R, Fumagalli L. Phase-II randomized study of pre-operative IL-2 administration in operable NSCLC. Lung Cancer 1998; 20: 191-202.

6.       Cerea K, Romano F, Bravo AF, Motta V, Uggeri F, Brivio F, Fumagalli LA, Uggeri F. Phase IB study on prevention of surgery-induced immunodeficiency with preoperative administration of low-dose subcutaneous interleukin-2 in gastric cancer patients. J Surg Oncol  2001;78:32-37.

7.       Romano F, Cesana G, Berselli M, Gaia Piacentini M, Caprotti R, Bovo G, Uggeri F. Biological, histological, and clinical impact of preoperative IL-2 administration in radically operable gastric cancer patients. J Surg Oncol 2004; 88: 240-247.

8.       Cesana GC, Romano F, Piacentini G, Scotti M, Brenna A, Bovo G, Vaghi M, Aletti G, Caprotti R, Kaufman H, Uggeri F. Low-dose interleukin-2 administered pre-operatively to patients with gastric cancer activates peripheral and peritumoral lymphocytes but does not affect prognosis. Ann Surg Oncol 2007; 14:1295-1304.

9.       Chen G, Zhang FJ, Gong M, Yan M. Effect of perioperative autologous versus allogeneic blood transfusion on the immune system in gastric cancer patients. J Zhejiang Univ Sci B 2007; 8: 560-5.

10.    Vamvakas EC, Blajchman MA. Transfusion-related immunomodulation (TRIM): an update. Blood Rev 2007; 21: 327-48.

11.    Morikawa K, Zhang J, Nonaka M, Morikawa S. Modulatory effect of macrolide antibiotics on the Th1- and Th2-type cytokine production. Int J Antimicrob Agents 2002; 19: 53-9.

12.    De AK, Kodys KM, Pellegrini J, Yeh B, Furse RK, Bankey P, Miller-Graziano CL. Induction of global anergy rather than inhibitory Th2 lymphokines mediates posttrauma T cell immunodepression. Clin Immunol 2000; 96: 52-66.



: Creative Commons License
Jurnalul de chirurgie [Journal of Surgery] by Editorial Board, Department of Surgery University of Medicine and Pharmacy Iasi, E. Tarcoveanu, R. Moldovanu is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported License.
Based on a work at www.jurnaluldechirurgie.ro.